Він виграв свій перший трофей Ліги чемпіонів у фіналі 2006 року, хоча він був поранений. 10 березня 2007 року Мессі зробив свій перший хет-трик у Класіко, став першим гравцем, який зробив це за 12 років, зрівнявши рахунок після кожного голу «Реала» і завершивши матч нічиєю 3:3 у компенсований час.

ФК Барселона 2006 фінал Ліги чемпіонів УЄФА / Чемпіон

Барселона Стад де Франс у Сен-Дені приймав фінал. Турнір завершився фіналом між Арсеналом і Барселоною на Стад де Франс, Сен-Дені, 17 травня 2006 року. Барселона перемогла з рахунком 2:1, а Джуліано Беллетті забив пізній переможний гол.

Ліонель Мессі не грав в історичній перемозі Барселони в Лізі чемпіонів УЄФА проти Арсенала в 2006 році через травму підколінного сухожилля. Тепер 7-разовий володар "Золотого м'яча" зізнався, що "глибоко шкодує", що пропустив святкування "Барселони" в 2006 році після її тріумфу в Лізі чемпіонів.

Після свого міжнародного дебюту в 2005 році Мессі був включений до складу збірної на чемпіонаті світу 2006 року. Він став наймолодшим гравцем, який представляв і забивав за Аргентину на чемпіонаті світу проти Сербії та Чорногорії. Але він не виступав у чвертьфіналі проти господарі Німеччина як вони були вибиті по пенальті.