Падре Хуніперо Серра 12 січня 1777р Падре Томас Пенья, під керівництвом падре Хуніперо Серра, офіційно заснував місію Санта-Клара-де-Асіс, восьму з двадцяти однієї місії в Каліфорнії.

Фермін Франсіско де Ласуен. Округ місії Сан-Хосе включає місію, засновану в 1797 році Фермін Франсіско де Ласуен. Сан-Хосе, чотирнадцята з 21 прибережної іспанської місії, була єдиною місією, заснованою в Іст-Бей, і останньою місією, яку було секуляризовано (1836).

Отець Фермін Ласуен Заснований 28 серпня 1791 р Батько Фермін Ласуен, місія була вперше побудована біля гирла річки Сан-Лоренцо. Першої зими місію затопило, і отцю Ласуену довелося переїхати на височину.

Поточне розташування в Санта-Кларі є п'ятим місцем Місії; Роботи на цьому місці почалися в 1822 році, а церкву освятили в 1825 році. У 1861 році глинобитний фасад церкви був перекритий італійським вікторіанським фасадом. Ця церква була зруйнована вогнем у жовтні 1926 р.

Санта Клара зареєстровано як місто 5 липня 1852 року, а в 1862 році стало державним статутним містом. До цього часу місто охоплювало територію в дві милі завдовжки і півтори милі завширшки. За межами міста розвивалися і процвітали невеликі сімейні ферми та фруктові сади, що свідчить про родючий ґрунт і м’який клімат цього регіону.